Vedci otestovali 47 existujúcich liekov a našli potenciálne nové spôsoby boja proti koronavírusu

(narvik/Getty Images Plus)

Čím viac výskumníkov vie o tom, ako koronavírus prichytáva, napáda a unáša ľudské bunky, tým efektívnejšie je hľadanie liekov na boj proti nemu.

To bola myšlienka, ktorú sme ja a moji kolegovia dúfali, že bude pravdivá, keď sme pred dvoma mesiacmi začali zostavovať mapu koronavírusu.

Mapa ukazuje všetky proteíny koronavírusu a všetky proteíny nachádzajúce sa v ľudskom tele, s ktorými by tieto vírusové proteíny mohli interagovať.



Teoreticky je akýkoľvek priesečník na mape medzi vírusovými a ľudskými proteínmi a miesto, kde by drogy mohli bojovať s koronavírusom . Ale namiesto toho, aby sme sa pokúšali vyvinúť nové lieky, ktoré by fungovali na týchto bodoch interakcie, obrátili sme sa na viac ako 2 000 jedinečných liekov, ktoré už FDA schválil na humánne použitie.

Verili sme, že niekde na tomto dlhom zozname bude niekoľko liekov alebo zlúčenín, ktoré interagujú s rovnakými ľudskými proteínmi ako koronavírus.

Mali sme pravdu.

Náš multidisciplinárny tím výskumníkov z Kalifornskej univerzity v San Franciscu, s názvom QCRG , identifikoval 69 existujúcich liekov a zlúčenín s potenciál na liečbu COVID-19 .

Pred mesiacom sme začali posielať krabice s týmito liekmi Pasteurov inštitút v Paríži a Hora Sinaj v New Yorku, aby zistili, či skutočne bojujú s koronavírusom.

Za posledné štyri týždne sme v laboratóriu testovali 47 týchto liekov a zlúčenín proti živému koronavírusu. S radosťou oznamujem, že sme identifikovali niekoľko silných spôsobov liečby a identifikovali dva samostatné mechanizmy, ako tieto lieky ovplyvňujú SARS-CoV-2 infekcia.

Naše zistenia boli zverejnené 30. apríla v denníku Príroda .

Proces testovania

Mapa, ktorú sme vyvinuli, a katalóg liekov FDA, s ktorým sme ju porovnávali, ukázali, že medzi nimi existujú potenciálne interakcie vírus ľudské bunky a existujúce lieky alebo zlúčeniny.

Nevedeli sme však, či lieky, ktoré sme identifikovali, urobia človeka odolnejším voči vírusu, náchylnejším alebo či vôbec niečo urobia.

Aby sme našli tieto odpovede, potrebovali sme tri veci: lieky, živý vírus a bunky, v ktorých ich otestujeme. Optimálne by bolo testovať lieky v infikovaných ľudských bunkách.

Vedci však ešte nevedia, ktoré ľudské bunky fungujú najlepšie na štúdium koronavírusu v laboratóriu. Namiesto toho sme použili bunky africkej zelenej opice, ktoré sú často používané namiesto ľudských buniek na testovanie antivírusových liekov. Môžu sa ľahko infikovať koronavírusom a reagujú na lieky veľmi podobne ako ľudské bunky.

Po infikovaní týchto opičích buniek živým vírusom naši partneri v Paríži a New Yorku pridali lieky, ktoré sme identifikovali, do polovice a druhú polovicu si ponechali ako kontrolu. Potom zmerali množstvo vírusu vo vzorkách a počet živých buniek. Ak by vzorky s liekmi mali nižší počet vírusov a viac živých buniek v porovnaní s kontrolou, znamenalo by to, že lieky narúšajú replikáciu vírusu. Tímy tiež zisťovali, aké toxické sú lieky pre bunky.

Po triedení výsledkov stoviek experimentov s použitím 47 predpovedaných liekov sa zdá, že naše predpovede interakcie boli správne. Niektoré z liekov v skutočnosti fungujú v boji proti koronavírusu, zatiaľ čo iné spôsobujú, že bunky sú náchylnejšie na infekciu.

Je neuveriteľne dôležité si uvedomiť, že ide o predbežné zistenia a neboli testované na ľuďoch. Nikto by nemal ísť von a kúpiť tieto lieky.

Výsledky sú však zaujímavé z dvoch dôvodov. Nielenže sme našli jednotlivé lieky, ktoré vyzerajú sľubne na boj proti koronavírusu alebo môžu spôsobiť, že ľudia budú naň náchylnejší; na bunkovej úrovni vieme, prečo sa to deje.

Identifikovali sme dve skupiny liekov, ktoré ovplyvňujú vírus a robia to dvoma rôznymi spôsobmi, z ktorých jeden nebol nikdy opísaný.

Ruší preklad

Na základnej úrovni, vírusy šíri tak, že vstúpi do bunky, unesie časť bunkového aparátu a použije ho na vytvorenie ďalších kópií vírusu. Tieto nové vírusy potom infikujú ďalšie bunky. Jeden krok tohto procesu zahŕňa, že bunka vytvorí nové vírusové proteíny z vírusovej RNA. Toto sa nazýva preklad.

Pri prechádzaní mapou sme si všimli, že niekoľko vírusových proteínov interagovalo s ľudskými proteínmi zapojenými do translácie a množstvo liekov interagovalo s týmito proteínmi. Po ich testovaní sme našli dve zlúčeniny, ktoré narúšajú transláciu vírusu.

Tieto dve zlúčeniny sa nazývajú ternatín-4 a zotatifin . Obidve sa v súčasnosti používajú na liečbu mnohopočetného myelómu a zdá sa, že bojujú COVID-19 väzbou a inhibíciou proteínov v bunke, ktoré sú potrebné na transláciu.

Plitidepsín je podobná molekula ako ternatín-4 a v súčasnosti prechádza a klinická štúdia na liečbu COVID-19 . Druhá droga, zotatifin , zasiahne iný proteín zapojený do translácie. Spolupracujeme s generálnym riaditeľom spoločnosti, ktorá ho vyrába, aby sme ho dostali Klinické štúdie čo najskôr.

Sigma receptory

Druhá skupina drog, ktorú sme identifikovali, funguje úplne iným spôsobom.

Bunkové receptory sa nachádzajú vo vnútri aj na povrchu všetkých buniek. Konajú ako špecializované prepínače . Keď sa špecifická molekula naviaže na špecifický receptor, bunke to povie, aby vykonala špecifickú úlohu. Vírusy často využívajú receptory na infikovať bunky .

Naša pôvodná mapa identifikovala dve sľubné MV bunkové receptory pre medikamentóznu liečbu, SigmaR1 a SigmaR2. Testovanie potvrdilo naše podozrenie.

Identifikovali sme sedem liekov alebo molekúl, ktoré interagujú s týmito receptormi. Dve antipsychotiká, haloperidol a melperón , ktoré sa používajú na liečbu schizofrénie , preukázali antivírusovú aktivitu proti SARS-CoV-2.

Dve silné antihistaminiká, klemastin a cloperastine , tiež vykazovala antivírusovú aktivitu, rovnako ako zlúčenina PB28 a ženský hormón progesterón .

Pamätajte, že všetky tieto interakcie boli doteraz pozorované iba v opičích bunkách v Petriho miskách.

V súčasnosti presne nevieme, ako vírusové proteíny manipulujú s receptormi SigmaR1 a SigmaR2. Myslíme si, že vírus používa tieto receptory na pomoc pri vytváraní svojich kópií, takže zníženie ich aktivity pravdepodobne inhibuje replikáciu a znižuje infekciu.

Je zaujímavé, že siedma zlúčenina – zložka bežne sa vyskytujúca v lieky tlmiace kašeľ, nazývané dextrometorfan – robí opak: Jeho prítomnosť pomáha vírusu. Keď naši partneri testovali infikované bunky touto zlúčeninou, vírus sa dokázal ľahšie replikovať a viac buniek zomrelo.

Toto je potenciálne veľmi dôležité zistenie, ale nemôžem to dostatočne zdôrazniť, je potrebných viac testov, aby sa zistilo, či by sa mal sirupu proti kašľu s touto zložkou vyhnúť niekto, kto má COVID-19.

Všetky tieto zistenia, aj keď sú vzrušujúce, musia prejsť klinickými skúškami, kým FDA alebo ktokoľvek iný dospeje k záveru, či v reakcii na COVID-19 užívať alebo prestať užívať niektorý z týchto liekov. Nemali by ani ľudia, ani politici, ani médiá panika a unáhlené závery .

Ďalšou zaujímavou vecou, ​​​​ktorú treba poznamenať, je hydroxychlorochín – kontroverzný liek, ktorý sa ukázal zmiešané výsledky pri liečbe COVID-19 – viaže sa aj na receptory SigmaR1 a SigmaR2. Ale na základe našich experimentov v oboch laboratóriách si nemyslíme, že sa na ne hydroxychlorochín viaže efektívne.

Vedci už dlho vedia, že hydroxychlorochín sa ľahko viaže na receptory v srdci a môže spôsobiť poškodenie . Kvôli týmto rozdielom vo väzbových tendenciách si nemyslíme, že hydroxychlorochín je spoľahlivá liečba. Prebiehajúce klinické skúšky by mali čoskoro objasniť tieto neznáme.

Liečba skôr ako neskôr

Našou myšlienkou bolo, že ak lepšie pochopíme, ako koronavírus a ľudské telá interagujú, mohli by sme nájsť spôsoby liečby medzi tisíckami liekov a zlúčenín, ktoré už existujú.

Náš nápad fungoval. Nielenže sme našli viacero liekov, ktoré by mohli bojovať proti SARS-CoV-2, dozvedeli sme sa, ako a prečo.

To však nie je jediná vec, ktorá má byť nadšená. Tie isté proteíny, ktoré SARS-CoV-2 používa na infekciu a replikáciu v ľudských bunkách a na ktoré sa zameriavajú tieto lieky, sú tiež unesené príbuzné koronavírusy SARS-1 a MERS .

Takže ak niektorý z týchto liekov funguje, bude pravdepodobne účinný proti COVID-22, COVID-24 alebo akékoľvek budúce opakovania COVID, ktoré sa môžu objaviť.

Budú mať tieto sľubné kontakty nejaký účinok?

Ďalším krokom je testovanie týchto liekov na ľuďoch. Tento proces sme už začali a prostredníctvom týchto skúšok budú výskumníci skúmať dôležité faktory, ako je dávkovanie, toxicita a potenciálne prospešné alebo škodlivé interakcie v kontexte COVID-19.

[ Najdôležitejšie titulky konverzácie týkajúce sa koronavírusu, týždenne v novom vedeckom bulletine .]

Nevan Krogan , profesor a riaditeľ Quantitative Biosciences Institute a hlavný výskumník v Gladstone Institutes, Kalifornská univerzita, San Francisco .

Tento článok je znovu publikovaný z Konverzácia pod licenciou Creative Commons. Čítať pôvodný článok .

O Nás

Publikácia Nezávislých, Osvedčených Skutočností O Správach O Zdraví, Priestore, Prírode, Technológii A Životnom Prostredí.